HOOFDSTUK 3. Labdetectie

3.1 Algemeen

Gezien de voorspelbare farmacokinetiek en -dynamiek van dabigatran hoeven plasmaconcentraties niet te worden gecontroleerd. Wel moeten gezien de vrij grote spreiding in interindividuele dalconcentraties, de criteria voor dosisselectie strikt in acht worden genomen.11  Gezien het belang van renale klaring is het wel aangewezen om regelmatig de nierfunctie te controleren, bijvoorbeeld 2 à 3 keer per jaar.24

Toch zijn verschillende scenario’s denkbaar waarbij (indirecte) bepaling van dabigatran-spiegels wenselijk is:

In het navolgende wordt voor deze situaties aangegeven welke test kan worden gebruikt. Het gaat hierbij met name om het vaststellen van te hoge plasmaspiegels. Gebruik ter bepaling van compliantie wordt niet geadviseerd, gezien het ontbreken van bewijs dat de testen daarvoor geschikt zijn.

3.2 Beschikbare testen

Directe bepaling van de concentratie dabigatran in plasma is momenteel nog niet mogelijk in de klinische praktijk. Wel bestaat een duidelijke relatie tussen de concentratie van dabigatran in plasma en de mate van antistolling, gemeten met conventionele testen.1,25

De Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen26 adviseert om op indicatie (bijvoorbeeld bloeding, ingrepen, vermoeden overdosering) eerst een kwalitatieve (screenende) test te gebruiken, vooral omdat deze ruimschoots beschikbaar zijn. Zie ook het stroomschema figuur 3.1.

Figuur 3.126
Stroomschema van screenende en bevestigende testen bij dabigatran-gebruik, waarbij dosis en tijdstip van inname bekend zijn. Uitkomsten van aPTT en TT zijn afhankelijk van het tijdstip van inname en van het gebruikte reagens en apparaat. dTT is niet in elk laboratorium beschikbaar  (zie tabel 3.2 voor ranges). *bij bloeding bereikt met dabigatran, zie ook tabel 3.1.

 

3.2.1 Kwalitatieve, screenende laboratoriumtesten

De volgende kwalitatieve, screenende laboratoriumtesten kunnen worden overwogen: 

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)
De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)-test is algemeen beschikbaar en geeft bij benadering een indicatie van de mate van antistolling bereikt met dabigatran, zie ook tabel 3.1. Bij patiënten met bloedingen of met een verhoogd risico op bloedingen, kan de aPTT-test nuttig zijn voor het bepalen van een overmatige antistollingsactiviteit. Echter, de aPTT-test heeft een beperkte gevoeligheid en is niet geschikt voor de nauwkeurige meting van het antistollingseffect, vooral bij hoge plasmaconcentraties van dabigatran. Hoge aPTT-waarden moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd.1,25 Vanwege deze beperkingen bij supratherapeutische concentraties is de test niet bruikbaar bij bepaling van een overdosis dabigatran.

De aPTT kan ook verlengd zijn door een aangeboren of verworven tekort aan intrinsieke stollingsfactoren, gebruik van ongefractioneerde heparine (UFH, wordt alleen klinisch gebruikt), lupusanticoagulans of andere remmers, of bij de aanwezigheid van heparine in de afnamebuis door een fout in de bloedafname (bijvoorbeeld uit infuus).26

Trombinetijd (TT)
De trombinetijd (TT) is al vele jaren in gebruik in het kader van analyse van bloedingsneiging. De TT is tevens verlengd bij het gebruik van UFH (alleen bij klinische patiënten van belang) of bij de aanwezigheid van heparine in de afnamebuis door een fout in de bloedafname (bijvoorbeeld uit infuus).26. De test is zeer sensitief voor dabigatran en daarmee ongeschikt voor het bepalen van concentraties > 25 ng/ml.25 Een volstrekt normale TT sluit echter de aanwezigheid van significante hoeveelheden dabigatran uit. In de meeste laboratoria is de TT geen cito beschikbare test. 

3.2.2 Kwantitatieve laboratoriumtesten

Verdunde trombinetijd (dTT) 
Voor het bepalen van de actuele dabigatran-concentratie in het bloed is op dit moment in Nederland de Hemoclot Thrombin Inhibitors (Hyphen BioMed, Nodia, Amsterdam, TT-Hemoclottest) de meest gebruikte test.1,25,27 De TT-Hemoclottest is specifiek ontwikkeld voor bepaling van de mate van antistolling bij gebruik van dabigatran en lijkt op dit moment de meest geschikte test.1 Zie ook tabel 3.2. De uitkomst van de test waarmee de trombinetijd wordt bepaald, wordt beïnvloed door de specifieke stollingsmeter en trombinebatch die is gebruikt bij de test. Het is daarom beter om met een geijkte TT-Hemoclottest met dabigatran-standaardoplossingen de daadwerkelijke dabigatran-spiegel te bepalen, dan uitsluitend de TT te bepalen.25,28

Cave
Antistollingsparameters zijn zowel afhankelijk van de tijd waarop het bloedmonster is afgenomen als van het moment waarop de laatste dosering is gegeven. Bij de interpretatie van de testen dient men hiermee rekening te houden. Men dient zich te realiseren dat de maximale plasmaconcentratie 2 tot 3 uur na inname wordt bereikt. Een bloedmonster dat 2 uur na inname van dabigatran wordt afgenomen (piekniveau) heeft andere (hogere) uitkomsten bij alle stollingstesten in vergelijking met een bloedmonster 20-28 uur (dalniveau) na inname van dezelfde dosis.

3.3 Implicaties/interpretatie van testen

3.3.1 Algemeen

De volgende aanbevelingen uit de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen26 zijn van toepassing:

3.3.2 aPTT

Bij afwezigheid van dabigatran dienen de waarden van aPTT binnen het referentiewaardegebied te vallen dat is vastgesteld in het lokale laboratorium, waarbij gebruik wordt gemaakt van eigen reagentia en analyseapparatuur.

Tabel 3.1 Richtlijnen voor gebruik aPTT (kwalitatieve, screenende test)
Er zijn uit ex-vivo-onderzoek geen verschillen bekend tussen de verschillende doseringen/ indicaties.25,26,29,30

  (Vrijwel) afwezig Te hoog/overdosering
aPTT*
VTE-preventie (1 dd 220 mg)
Normaal** Piek: > 3x bovengrens
Dal: > 2x bovengrens
CVA-preventie (2 dd 150 mg of 110 mg) Normaal** Piek: > 3x bovengrens
Dal: > 2x bovengrens

*elke aPTT reagens-apparaatcombinatie heeft een eigen gevoeligheid voor dabigatran.**normaal: binnen de grenzen van het referentiewaardegebied van het lokale laboratorium.v30

Er zijn geen plasmabepalingen gedaan bij patiënten die dabigatran kregen voor de behandeling van DVT/PE en de preventie van recidiverende DVT/PE. Bij deze indicatie kan men de waarden zoals beschreven voor CVA-preventie aanhouden.

3.3.3 TT-Hemoclottest (dTT)

Met behulp van de TT-Hemoclottest kunnen dabigatran-concentraties worden afgeleid. Zie tabel 3.2  (uit Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen) voor referentiewaarden.

Tabel 3.2 Dabigatran en dTT (kwantitatieve, bevestigende test)25,26,29,30
Tabel is samengesteld op basis van verschillende ex-vivostudies, met patiënten en/of gezonde vrijwilligers.

    Therapeutisch  (µg/L of ng/ml) Te hoog  (µg/L of ng/ml)
  (Vrijwel) afwezig Piek na 2-4 uur Dal na 12/24 uur Piek na 2-4 uur Dal na 12/24 uur
dTT* (1 dd 220 mg, VTE-preventie) < 10** 30-450*** 10-100*** > 450** > 67¥
dTT* (2 dd 150 mg, CVA-preventie) < 10** 60-450*** 30-225*** > 450*** > 200¥
dTT* (2 dd 110 mg, CVA-preventie) < 10** 80-300*** 40-150*** > 450*** > 200¥

*de verdunde trombinetijd (dTT) geeft de afgeleide dabigatran-concentratie weer in het bloed. De dTT is nog niet in alle ziekenhuizen in gebruik. **op basis van extrapolatie door werkgroep NOAC’s van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten.26  ***compilatie.25,29,¥30

Er zijn geen plasmabepalingen gedaan bij patiënten die dabigatran kregen voor de behandeling van DVT/PE en de preventie van recidiverende DVT/PE. Bij deze indicatie kan men de waarden zoals beschreven voor CVA-preventie aanhouden.

Zoeken  
vorige hoofdstuk   |   volgende hoofdstuk