HOOFDSTUK 2. Interactie met andere geneesmiddelen

2.1 Algemeen

Onderstaande adviezen zijn gebaseerd op de literatuur voor zover beschikbaar. In een aantal gevallen zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een wetenschappelijk onderbouwd advies. Voor volledige informatie ten aanzien van het gelijktijdig gebruik van dabigatran met andere geneesmiddelen en mogelijke contra-indicaties wordt verwezen naar de huidige registratietekst van dabigatran.1

Voedsel heeft geen significant effect op de opname van dabigatran.1,13 Gelijktijdig gebruik van dabigatran en de volgende middelen is gecontra-indiceerd:

2.2 Combinatie met zuurremmers

De absorptie van dabigatran wordt beïnvloed door de zuurgraad van de maag. Voor een goede absorptie is een lage pH noodzakelijk. Dit impliceert dat verhoging van de pH kan leiden tot een afname van de absorptie. In een fase-I-onderzoek werd een afname van de absorptie van dabigatran van 30% gezien bij gelijktijdig gebruik van pantoprazol. In het RE-LY-onderzoek werd in combinatie met een protonpompremmer een afname van de absorptie van dabigatran gevonden van 12,5%.1,13,14 Dabigatran heeft geen invloed op het effect van protonpompremmers.1,13,14 Ranitidine heeft geen effect op de absorptie van dabigatran. Bij gebruik van antacida in combinatie met dabigatran wordt geadviseerd dabigatran 2 uur vóór het antacidum in te nemen.13

2.3 Combinatie met P-glycoproteïne beïnvloedende middelen

De effluxtransporter P-glycoproteïne (P-gp) is betrokken bij de opname van dabigatran etexilaat in het maag-darmkanaal. P-gp is niet betrokken bij de distributie en eliminatie van dabigatran. Geneesmiddelen die invloed hebben op de functie van P-gp kunnen de absorptie van dabigatran in het maag-darmkanaal beïnvloeden. De werking van P-gp wordt nader geïllustreerd in figuur 2.1.

Figuur 2.1 Werking van P-glycoproteïne
P-glycoproteïne, oftewel het Permeability glycoprotein of P-gp is een transporteiwit. P-gp is een effluxpomp die actief intracellulair aanwezige substraten uit de cel pompt. P-gp komt voor in vele weefsels in het lichaam, ondermeer het maag-darmkanaal, waar het (indien geblokkeerd) de hoeveelheid opgenomen substraat kan doen toenemen. Het substraat wordt dan niet door de cel weer terug het maag-darmkanaal ingepompt, maar wordt doorgelaten en kan worden opgenomen in de bloedbaan.

2.4 Combinatie met het cytochroom-P450-systeem

Dabigatran wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem. In vitro is geen effect op menselijke cytochroom-P450-enzymen gevonden. Interacties tussen geneesmiddelen gerelateerd aan het cytochroom-P450-systeem (atorvastatine en diclofenac) en dabigatran worden daarom niet verwacht.1,13 Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en diclofenac blijft echter voorzichtigheid geboden.

2.5 Combinatie met antistollingsmiddelen en plaatjesaggregatieremmers

Bij de behandeling van diverse cardiovasculaire aandoeningen wordt vaak gebruikgemaakt van combinaties van coumarinederivaten en plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur, clopidogrel, prasugrel). In het RE-LY-onderzoek was het gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur (< 100 mg/dag), clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol of acetylsalicylzuur/dipyridamol toegestaan.7 In het onderzoek gebruikte 25% van de patiënten gedurende minstens de helft van de onderzoeksperiode acetylsalicylzuur en nam 3,6% van de patiënten clopidogrel. Het bloedingsrisico stijgt bij gelijktijdig gebruik van middelen die de hemostase of stolling beïnvloeden. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en plaatjesaggregatieremmers (clopidogrel of acetylsalicylzuur) geeft een tweemaal zo hoog bloedingsrisico. Dit verhoogde risico is vergelijkbaar met gelijktijdig gebruik van warfarine en clopidogrel of acetylsalicylzuur. In het RE-LY-onderzoek werd meer hemoglobineverlies (> 1,24 mmol/l) gezien bij het gebruik van dabigatran en gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur dan bij gelijktijdig gebruik van warfarine en acetylsalicylzuur.7 Tevens werden meer transfusies gegeven (> 2 units) in de behandelarm met dabigatran. Voornamelijk gastro-intestinale bloedingen traden vaker op.20,21 In een recente uitgebreidere analyse is aangetoond dat ernstige bloedingen vaker voorkomen wanneer dabigatran wordt gecombineerd met plaatjesaggregatieremmers (HR 1,60; 95%-BI: 1,42-1,82), zeker als dit duale plaatjesaggregatie betreft met bijvoorbeeld acetylsalicylzuur en clopidogrel (HR 2,31; 95%-BI: 1,79-2,98). Dit verhoogde risico is vergelijkbaar met gelijktijdig gebruik van warfarine en clopidogrel en acetylsalicylzuur.22

Combinatie van ticagrelor (éénmaal 180 mg oplaaddosis gevolgd door 2 dd 90 mg onderhoud) en dabigatran 2 dd 110 mg leidde in steady state tot een toename van de plasmaspiegel met een factor 1,3.23

Gelijktijdig gebruik van dabigatran en andere antistollingsmiddelen is onvoldoende bestudeerd.

Er werd geen invloed gezien van enoxaparine 40 mg s.c. tot 24 uur voor toediening van dabigatran op de werking van dabigatran.6

2.6 Geneesmiddelen op alfabetische volgorde

Tabel 2.1 Interactie van dabigatran met andere geneesmiddelen en implicaties voor beleid1,13
In de tabel zijn enkel die middelen opgenomen, waarvan in de literatuur en/of de SmPC-tekst melding is gemaakt. Van andere middelen is een interactie met dabigatran niet bekend. Aangezien binnen een bepaalde geneesmiddelengroep verschillen in metabolisme kunnen bestaan, gelden de gegevens uit de tabel niet automatisch voor de andere middelen in de groep. Er kunnen derhalve verschillen in het interactiepatroon met dabigatran bestaan. Vraag eventueel een apotheker om advies.

Combinatie met Effect Implicaties voor beleid
acetylsalicylzuur Gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur en dabigatran geeft een verhoogd bloedingsrisico. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en acetylsalicylzuur.
amiodaron Absorptie dabigatran stijgt met 50-60% bij vrijwilligers.14 In het RE-LY-onderzoek was de stijging 11-15% en deze leidde niet tot meer bloedingen.16 Algemeen:
Voorzichtigheid is geboden bijgelijktijdig gebruik van dabigaen amiodaron.
VTE-preventiedosering: 
Dabigatran verminderen tot 15mg/dag. In deze situatie dienen dabigatran en amiodaron op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
CVA-preventiedosering bij boezemfibrilleren, behandeling DVT/PE en preventie recidiverende DVT/PE:
Geen dosisaanpassing nodig.
atorvastatine Geringe toename van de opname. Geen dosisaanpassing nodig.
carbamazepine De interactie tussen dabigatran en carbamazepine is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met rifampicine is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en carbamazepine wordt niet aanbevolen.
claritromycine Absorptie dabigatran neemt toe met circa 15%. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigaen claritromycine.
Geen dosisaanpassing nodig.
clopidogrel Gelijktijdige toediening van clopidogrel en dabigatran geeft een verhoogd bloedingsrisico. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en clopidogrel.
ciclosporine De interactie tussen dabigatran en ciclosporine is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met ketoconazol is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en ciclosporine is gecontra-indiceerd.
diclofenac Geen effect. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en diclofenac.
Geen dosisaanpassing nodig.
digoxine Geen effect. Geen dosisaanpassing nodig.
diltiazem Geen effect. Geen dosisaanpassing nodig.
dronedaron Combinatie van dabigatran en dronedaron leidt tot een verhoging van de dabigatran-plasmaspiegel. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en dronedaron is gecontra-indiceerd.
erythromicine Absorptie dabigatran neemt toe met circa 15%. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en erythromycine.
Geen dosisaanpassing nodig.
fenobarbital De interactie tussen dabigatran en fenobarbital is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met rifampicine is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en fenobarbital wordt niet aanbevolen.
fenytoïne De interactie tussen dabigatran en fenytoïne is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met rifampicine is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en fenytoïne wordt niet aanbevolen.
fluconazol De interactie tussen dabigatran en fluconazol is niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en dabigatran wordt niet aanbevolen.
itraconazol De interactie tussen dabigatran en itraconazol is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met ketoconazol is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en itraconazol is gecontra-indiceerd.
ketoconazol Absorptie dabigatran neemt toe tot 150%. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en ketoconazol is gecontra-indiceerd.
kinidine Absorptie dabigatran stijgt met 50-60% bij vrijwilligers. In het RE-LY-onderzoek was de stijging ongeveer 15%.14 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en kinidine.
VTE-preventiedosering: 
Dabigatran verminderen tot  150 mg/dag.
CVA-preventiedosering bij boezemfibrilleren, behandeling DVT/PE en preventie recidiverende DVT/PE:
Geen dosisaanpassing nodig.

NSAID’s

Bij kortdurend peri-operatief gebruik geen verhoogd bloedingsrisico; bij chronisch gebruik verhoogd bloedingsrisico met name bij NSAID’s met een lange halfwaardetijd (> 12 uur). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig chronisch gebruik van een NSAID met dabigatran. Nauwkeurige controle van symptomen die op een bloeding wijzen zijn dan aanbevolen.
pantoprazol Absorptie dabigatran neemt af met circa 12,5-30%. Geen dosisaanpassing nodig.
posaconazol De interactie tussen dabigatran en posaconazol is niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en posaconazol wordt niet aanbevolen.
ranitidine Geen effect. Geen dosisaanpassing nodig.
rifampicine Absorptie dabigatran neemt af met 66%. Effect houdt 7 dagen aan gedurende gelijktijdig gebruik. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en rifampicine wordt niet aanbevolen dient te worden vermeden.
ritonavir (en combinaties hiervan met andere proteaseremmers) Gelijktijdig gebruik van dabigatran en ritonavir (en combinaties hiervan met andere proteaseremmers) is niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en ritonavir (en combinaties hiervan met andere proteaseremmers) wordt niet aanbevolen.
sint-janskruid De interactie tussen dabigatran en sint-janskruid is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met rifampicine is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en sint-janskruid wordt niet aanbevolen.
tacrolimus De interactie tussen dabigatran en tacrolimus is niet onderzocht. Een vergelijkbaar effect als met ketoconazol is aannemelijk. Gelijktijdig gebruik van dabigatran en tacrolimus is gecontra-indiceerd.
verapamil Absorptie dabigatran stijgt afhankelijk van welke vorm verapamil wordt gebruikt en het tijdstip van inname (ten opzichte van dabigatran inname). Er werd geen interactie gezien bij inname van verapamil 2 uur na inname van dabigatran.
Immediate release vorm: Absorptie dabigatran stijgt met 150%.
Extended release vorm: Absorptie dabigatran stijgt met 60%.
Algemeen:
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van dabigatran en verapamil.
VTE-preventiedosering: 
Indien verapamil al wordt gebruikt of wordt gestart, dabigatran verminderen tot 150 mg/dag. Bij een creatinineklaring van 30-50 ml/min dient een verlaging van de dosering tot 75 mg/dag te worden overwogen. In deze situaties dienen dabigatran en verapamil op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.
CVA-preventiedosering bij boezemfibrilleren, behandeling DVT/PE en preventie recidiverende DVT/PE:
Indien verapamil al wordt gebruikt of wordt gestart, dabigatran verminderen tot 220 mg/dag (110 mg 2 dd). In deze situatie dienen dabigatran en verapamil op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.

Zoeken  
vorige hoofdstuk   |   volgende hoofdstuk